Agnes Gonxha Bojaxhiu (Gonxha berarti "kuncup mawar" atau "bunga kecil" di Albania) lahir pada tanggal 26 Ogos 1910 di Üsküb, yang kemudian lebih dikenal dengan nama Skopje, sebuah kota yang menyimpang dari segi etnis, bahasa, agama, dan geologi dengan wilayah sekitarnya. Meskipun lahir pada tanggal 26 Ogos, dia menganggap 27 Ogos (hari ketika dia dibaptis) menjadi "ulang tahun"-nya.[6] Dia adalah anak bungsu dari pasangan Nikollë dan Drana Bojaxhiu.[7] Ayahnya, Nikollë Bojaxhiu (namanya berarti "pelukis") berasal dari Prizren, Kosovo, sementara ibunya diduga berasal dari sebuah desa dekat Đakovica, Kosovo.[8] Ayahnya yang terlibat dalam politik Albania meninggal pada tahun 1919 ketika beliau berusia delapan tahun.[9] Setelah kematian ayahnya, ibunya membesarkannya sebagai seorang Katholik Roma.[10]

Menurut sebuah biografi yang ditulis oleh Joan Graff Clucas, pada masa kanak-kanak Agnes terpesona oleh cerita-cerita dari kehidupan bermubaligh dan berkhidmat mereka di Benggala. Pada usia 12 tahun, dia merasa yakin dan berkomitmen untuk kehidupan beragama dan merasa terpanggil untuk melayani orang miskin.[11] Resolusi akhirnya diambilnya pada tanggal 15 Ogos 1928, sewaktu berdoa di kuil Madonna Hitam di Letnice, tempat di mana dia sering pergi berziarah.[12] Dia akhirnya memutuskan meninggalkan rumah pada usia 18 tahun untuk bergabung dengan Kesusteran Loreto di Irlandia sebagai misionaris dan tidak pernah lagi melihat ibu serta saudara perempuannya.[13]

Agnes pada awalnya pergi ke Biara Loreto di Rathfarnham, Irlandia, untuk belajar bahasa Inggris, bahasa yang digunakan oleh Kesusteran Loreto untuk mengajar anak-anak sekolah di India.[14] Dia tiba di India pada tahun 1929 dan memulai novisiatnya (pelatihan) di Darjeeling, dekat pegunungan Himalaya, tempat dirinya belajar bahasa Bengali dan mengajar di Sekolah St. Teresa, sebuah sekolah yang dekat dengan biaranya.[15] Dia mengambil sumpah agama pertamanya sebagai seorang biarawati pada tanggal 24 Mei 1931. Saat itu beliau memilih untuk diberi nama Thérèse de Lisieux, santo pelindung para misionaris,[16][17] namun karena salah satu biarawati di biara sudah memilih nama itu, Agnes memilih pengejaan Spanyol, Teresa.[18]

Dia mengambil sumpah sucinya pada tanggal 14 Mei 1937, saat sedang berkhidmat sebagai guru di sekolah biara Loreto di Entally, sebelah timur Kalkuta.[19][20] Teresa bertugas di sana selama hampir dua puluh tahun dan pada tahun 1944 diangkat sebagai kepala sekolah.[21]

Meskipun Teresa menikmati mengajar di sekolah, dia semakin terganggu oleh kemiskinan di sekitarnya.[22] Kelaparan di Benggala pada tahun 1943 membawa penderitaan serta kekerasan umat Hindu dan Muslim hingga membuat masyarakat dicekam oleh keputusasaan dan ketakutan.[23]